细数强直性脊柱炎的用药

　　强直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis，AS）是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的系统性炎性疾病，在临床上多数表现为炎性腰背痛、僵硬与活动受限，部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其它关节外表现。随着对AS致病因素研究的深入，虽然对其致病机制仍未完全明了，临床诊治还有很多困惑，近年其治疗的新策略取得了可喜的新经验。现将目前AS治疗的现状综述如下。

　　1、非类固醇类抗炎药（NSAID）

　　NSAID是传统的治疗AS的主要对症药物之一，它可以抑制炎症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵。常用的药物有吲哚美辛、双氯芬酸类等。目前，在这方面药物的应用更倾向于对选择性COX 2抑制剂的应用，以减少该类药对胃肠道的毒副作用。NSAID类药物在长期的临床验证中，肯定了其在缓解患者临床症状等方面的表现的作用，在治疗和改善患者生活质量中起着重要的作用。但该类药物在胃肠道及其肾毒性方面的副作用在临床应用中也应予以重视。COX 2是诱导酶，因此选择性COX 2抑制剂不但抗炎镇痛效果好，而且不良反应少。于是在NSAID类药物的研究领域中，选择性COX 2抑制剂的研究也愈加重要。COX 2抑制剂类药物可能会引起心血管、肾以及过敏等不良反应，应用中需给予重视。

　　2、改善病情药物（Disease modifyinganti rheumat icdrugs，DMARD）

　　目前，对于AS患者的治疗，还是以用NSAID类药缓解症状为主，但对于NSAID难以控制的患者，可用二线类药DMARD来治疗，可缓解和改善病情。

　　2.1　柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ） SSZ是治疗AS的DMARD类药中研究最多的药物。SSZ能抑制白细胞游动，降低蛋白溶解酶活性，抑制多种细胞因子如白细胞介素（IL） 6、IL 1α、IL 1β、肿瘤坏死因子（TNF）等。SSZ可减少ESR和减缓晨僵，但未有明确的证据显示其有改善机体功能、疼痛、脊柱活动的灵活性方面的作用，有高水平的ESR和外周关节炎的早期AS患者可从SSZ的治疗中获益。该类药物的不良反应主要见于胃肠道和神经系统，如恶心、呕吐、头痛等，其它还有皮疹、骨髓抑制等。因此，在用SSZ治疗的同时，应该注意剂量的个体化，其不良反应是随其剂量的增加而增加的。

　　2.2　甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） MTX为叶酸拮抗剂，对二氢叶酸还原酶具有高度亲和力，以竞争方式与其结合，阻断该酶活性，使叶酸不能转变为具有生理活性的四氢叶酸而发挥辅酶作用,使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧嘧啶核苷酸，而阻断DNA合成。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的生物合成，从而干扰了RNA和蛋白质的合成。研究发现MTX对于AS患者是有效和安全的，但对于其效应的持久性和长期使用的安全性仍需要长时间研究来进行评价。因MTX是一种细胞毒性药物，常见不良反应包括：恶心、纳差、脱发、骨髓抑制，严重的不良反应是肝脏损害和肺部病变。故在应用中要注意权衡利弊，注意其毒副作用，监测肝功能。上述药物无效时，可视情况采用爱若华，环孢素等其它DMARD类药物。

　　3 生物制剂

　　随着对AS研究的深入，近几年开展了新的治疗AS的生物制剂以缓解和改善病情的研究，且对其的研究已成为目前研究的热点。近年来国内外尝试抗TNF α疗法治疗AS，并取得了较好的疗效。目前临床用于治疗AS的生物制剂主要包括可溶性TNF α受体融合蛋白（Etanercept）和抗TNF α单克隆抗体（Infliximab）

　　3.1 Etanercept

　　Etanercept是一种完全人化的二聚体融合蛋白，由TNF α受体p75的细胞外段与人IgG1Fc段融合形成，与TNF α发生高亲和性结合，使TNF α的生物活性丧失。Etanercept已被批准用于治疗类风湿关节炎、AS、多关节型幼年类风湿关节炎和银屑病关节炎。Etanercept治疗AS也得到了广泛的研究。在Gorman等进行的研究中，40例患者分两组接受25mg的Etanercept（25mg2次/周）或安慰剂治疗：①进入研究的患者继续使用了DMARD（40%）和激素（25%）；②使用了不同的疗效评价参数。治疗6个月后，主要疗效评价参数如晨僵、夜间脊柱痛在治疗组显著改善，安慰剂组没有变化。疾病活动性联合积分在6周没有改善，但6个月后改善显著。In man等对20例AS患者的研究，表明在用Etaner cept至少24周后可以明显改善早期AS成人患者的症状和体征。Etanercept治疗AS可改善临床症状，改善脊柱和骶髂关节急性炎症的包括MRI作为评价指标的研究已被证实，但对缓解脊柱及骶髂关节慢性改变的进展仍有待更长期，深入的研究。Maksymowych认为Etanercept可在一定程度上修正软骨的破坏，并且改善AS的临床症状，但仍需要有更大规模更深入的研究来加以验证。有关Etanercept主要的不良反应包括输液反应、迟发型变态反应、感染机会增加、加重心力衰竭，还提示可能增加狼疮样综合征以及淋巴系统和骨髓的恶性肿瘤发病概率等。

　　3.2　Infliximab

　　Infliximab是一种人/鼠IgG1K同型链上的嵌合性抗TNF α单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，可与人TNF α特异性结合，不抑制TNF β的活性。Infliximab已被批准用于治疗活动性类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎和AS等。它对反应性关节炎、分类未定脊柱关节病、成人Still病和结节病等也有效。比利时、加拿大、法国、西班牙先后进行了Infliximab治疗AS或SpA的开放性研究，所有患者治疗反应相似达80%。Schatteman等通过对3例符合AS纽约诊断标准的患者，在NSAID、SSZ、关节内激素注射的患者仍复发膝关节炎的情况下，在关节腔内注射100mgInfliximab进行观察，结果临床和生物学上的改变及MRI均发现有明显好转。作者认为从难以控制的关节炎表现的AS患者关节腔内注射Infliximab的疗效来看，对于难治性的单一关节炎的AS患者，关节腔内注射Infliximab是一项安全有效可选择的非肠道途径的有效的方法。Infliximab治疗活动性的AS患者有较高的性价比。虽然Infliximab在治疗AS中的疗效得到了肯定，但其疗效的是否持久及停药后的复发情况仍有待进一步的研究和解决。由于生物制剂较昂贵，应严格掌握适应证，并密切观察病情，根据患者的经济情况选择药物。

　　4　其它治疗

　　4.1　沙利度胺（Thalidomide）沙利度胺能抑制单核细胞产生TNF α与IL 12，也能协同刺激人T淋巴细胞、辅助T细胞应答，还可抑制血管形成和黏附分子活性。临床观察发现，沙利度胺可使麻风患者血清TNF α水平下降50%～80%。沙利度胺对难治性AS是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF α基因表达受抑制有关。沙利度胺对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物，但由于沙利度胺对胎儿发育的影响，本药禁止用于妊娠及有可能受孕的妇女。部分病例可能发生外周神经病变。另外其不良反应还有晨起困倦感，口干及便秘等。

　　4.2　帕米膦酸盐（Pamidronate）帕米膦酸盐是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用。最近的研究发现它可通过抑制IL 1β产生、抑制巨噬细胞生长、迁移、分化与成活率来抑制单核细胞的抗原递呈作用。帕米膦酸盐可抑制体外培养的巨噬细胞系产生TNF α，IL 1β，IL 6等致炎性细胞因子。临床试验结果显示帕米膦酸盐在治疗NSAID治疗效果不佳的AS患者中，有明显的疗效，但停用后其疗效的维持并不长久。Akerkar还对多项有关帕米膦酸盐治疗AS的研究进行分析后，认为帕米膦酸盐在治疗AS是一项很有前途的治疗方案，尤其在病程短的早期AS患者更是如此。其副作用主要是静脉注射后轻微的关节痛及肌痛、发热等。

（实习编辑：古茜文）