骨保护素与心血管疾病关系研究进展

　　[中图分类号]R54　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2009)23-0025-02

　　骨保护素(OPG)作为肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的新成员，具有降低破骨细胞分化和增加骨密度的功能。OPGmRNA的组织分布广泛，其高水平的表达，不仅存在于肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼等组织中，而且还存在于各种骨髓基质细胞系、成骨细胞系、内皮细胞、主动脉平滑肌细胞、成纤维细胞、单核细胞、树突状细胞和B淋巴细胞等细胞中。近来研究发现，OPG亦是一种重要的血管调节因子，与动脉粥样硬化、动脉钙化发生密切相关，尤其在冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生发展中可能起十分重要的调节作用。

　　1　骨保护素与冠心病之间的关系

　　临床研究发现OPG水平与冠心病密切相关，并具有作为一种潜在的预测病情或预后因子的意义。有学者对201例疑诊冠心病患者行冠状动脉造影，同时测定血清OPG水平，结果表明存在冠状动脉狭窄者血清OPG水平显著高于无狭窄者，而且病变越严重，OPG水平越高，提示OPG是发生冠心病和心血管疾病的独立危险因素。随后的一项大规模临床研究显示，在897例急性冠脉综合征患者，随访89个月后有261人死亡，其血清OPG水平，与心衰住院率和远期死亡率成正相关，而与再发心肌梗死及脑中风呈负相关，故认为OPG与B型利钠肽及射血分数一样，作为一种死亡预测因子意义大于肌钙蛋白及C反应蛋白。急性冠状动脉综合征是冠心病粥样斑块不稳定的表现，有学者研究观察了急性心肌梗死(AMI)患者血OPG的变化，发现OPG同心肌酶一样能动态反映心肌梗死起病与进展，即血清OPG水平在急性心肌梗死(AMI)后1h显著增高，1～4周后下降，但仍高于稳定期冠心病患者，提示OPG与AMI有明显关系，可作为AMI的标志物。Ueland等的研究甚至认为血清OPG水平升高是AMI并发心力衰竭患者心血管死亡率及临床事件的预测因子。患者容易发生冠心病，高血压等心血管疾病，心血管事件是其主要死亡原因，Andreat等研究显示：库欣患者血浆骨保护素水平明显高于对照组。隐匿性冠心病在糖尿病患者中非常多见，而早期发现隐匿性冠心病并予以相应治疗可显著减少冠心病所致的死亡率及致残率。Avignon等研究糖尿病并隐匿性冠心病患者的血清OPG水平，结果发现糖尿病并冠心病患者血清OPG水平显著高于糖尿病不并发冠心病患者，提示可以通过测定血清OPG水平有助于早期发现糖尿病患者并隐匿性冠心病患者。心肌肥大是包括冠心病在内的许多心脏疾病的共同病理表现之一，同时也是心功能不全和心律失常的重要病理基础，但其发生机制不明。最新研究显示，OPG基因敲除小鼠模型左心室心肌细胞肥大并伴有血清RANKL水平升高，提示心肌肥大发生亦可能与OPG相关。

　　不过，血清OPG水平的增高是包括冠心病在内的心血管疾病的原因还是结果仍存在争议。在动物实验研究中发现，OPG与ApoE双基因敲除鼠模型中，其早期动脉粥样病变及血管钙化过程较OPG(+/+)ApoE(-/-)对照组明显加快，从而表明OPG可能抑制粥样硬化病变和动脉钙化形成。当然，有关此领域的争议有待于进一步的研究才能证实。

　　2　骨保护素与血管钙化之间的关系

　　OPG不仅参与了骨的代谢过程，也参与了血管壁的钙化。血管钙化是一种类似于骨和软骨形成，即血管结构的骨化，其中心环节是血管平滑肌细胞向成骨样细胞的分化。OPG可能是一种连接骨质疏松和血管钙化的因子，但确切机制并不清楚。OPG基因剔除小鼠出现明显的血管钙化现象，而在华法令和中毒剂量VitD诱导的血管钙化小鼠模型中，给予OPG治疗可显著抑制血管钙化，从而证实了OPG具有抑制血管钙化的作用。慢性肾功能衰竭患者容易出现血管钙化。一项大规模临床试验对185例血液透析患者进行为期2年的随访，以观察血浆OPG水平与患者病死率之间的关系。结果发现血浆OPG水平升高预示各种死因及心血管病死率，提示OPG是血液透析患者死亡的强烈预测因子。MoeSM等检测慢性肾脏疾病5期(chronic kidney disease25，CKD-5)患者血浆OPG、MGP、Fetuin-A水平及其在血管中的表达，结果发现冠脉钙化评分与血浆Fetuin-A水平呈负相关而与血浆OPC,水平呈正相关，提示OPG、MGP、Fetuin-A在尿毒症血管钙化的发病机制中可能起着重要的作用。Rukshana C临床试验也发现，透析儿童患者发生的血管钙化与其血清OPG水平成正相关。Yuichi Oritat认为OPG可能是通过下调碱性磷酸酶活性，阻断与破骨细胞形成类似骨重塑样过程而阻止血管钙化，但其抑制钙化具体的确切机制还有待进一步深入研究。

　　3　骨保护素调节血管疾病的可能作用机制

　　动脉血管壁由内层内皮细胞、中层平滑肌细胞和外层成纤维细胞构成，目前许多研究认为血管疾病与内层内皮细胞和中层平滑肌细胞异常改变相关。OPG是一种诱饵性受体，能结合OPGL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)，TRAIL是TNF家族的成员，能选择性杀伤肿瘤细胞而对大多数正常细胞没有明显毒性。OPG是骨代谢研究中的一个里程碑式发现，近年随着研究深入，发现其与循环系统疾病亦密切相关。血清OPG水平的增高现象存在于包括冠心病在内的许多心血管疾病患者中，但其发生机制至今尚未阐明，有学者推测可能是心血管系统一种自我防御代偿反应。

　　内皮细胞是构成动脉血管内膜的重要成分。内皮细胞凋亡可导致内膜完整性破坏，血管通透性增加，有利于血液中单核细胞移入内膜，从而促进动脉粥样硬化的发生。内皮细胞凋亡与动脉粥样硬化发展可相互促进，形成恶性循环，故保护内皮细胞可能是心血管疾病防治领域的一个重要的发展方向。目前的研究表明骨保护素是一种内皮细胞中抗凋亡因子。L.B.Pritzkert等研究则显示浓度范围为0～5 mg/ml OPG与人脐静脉内皮细胞在无血清培养基条件下共同孵育10 h后，内皮细胞凋亡率随OPG浓度增高而逐渐降低，呈现剂量依赖关系;但加入抗TRAIL后，OPG抑制功内皮细胞凋亡的效应消失，从而证实OPG可能是通过结合内皮细胞上的TRAIL而抑制内皮细胞凋亡。

　　平滑肌细胞是构成血管壁中层的重要成分，其凋亡参与了动脉粥样硬化及再狭窄的发生发展全过程。在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞的克隆增生，是导致血管狭窄形成的重要过程;在动脉粥样硬化晚期，平滑肌细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，使斑块极不稳定而易于破裂，诱发临床急性事件。因此，在动脉粥样硬化早期抑制平滑肌细胞增值而晚期阻止诱导平滑肌细胞凋亡对防治动脉粥样硬化可能有积极的意义。最新研究显示，在OPG与ApoE双基因敲除鼠的主动脉平滑肌细胞较OPG(+/+)ApoE(-/-)小鼠主动脉平滑肌细胞率增高，提示骨保护素可能是平滑肌细胞的一种存活因子。Allan Lawrie等亦发现OPG能够促进肺动脉血管平滑肌细胞的迁移与增殖，可能与肺动脉高压的发病机制相关。但也有相反的研究报道，即OPG与能诱导平滑肌细胞的凋亡。Corey S.等研究发现，rhOPG与能促进人腹主动脉瘤平滑肌细胞凋亡，并呈剂量依赖关系，同时亦发现该现象存在于正常人平滑肌细胞(浓度为1～20 ng/ml OPG与人主动脉平滑肌细胞无血清体外培养共同孵育24 h)。该两种截然不同的结论，也反映了对OPG究竟是血管的保护因子还是损伤因子的争议。目前，有关OPG调节血管功能的作用及相关机制尚处于起步阶段，期待有更多的临床与基础研究予以阐明。

　　4　结语

　　骨保护素作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，不仅是骨代谢的一个重要调节因子，而且还可能是一种重要的血管调节因子。目前研究表明骨保护素可能通过调节血管细胞凋亡而参与动脉粥样硬化和动脉钙化性疾病的发生发展过程，这亦为深入研究动脉粥样硬化和动脉钙化的发病机制与治疗提供了新的思路。

（实习编辑：张欣）

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