老年人骨质疏松的药物治疗

　　骨质疏松的特征是是严重影响老年人生活质量的慢性疾病。在北美50岁以上的老年人中，妇女患病率约为25%，男性为12.5%。髋骨骨折的病例中有20%的死亡，而幸存者中近半数失去生活自理能力，每年死于骨质疏松骨折的妇女已经超过乳房癌和卵巢癌死亡人数的总和;中国城市50岁以上的老年妇女脊椎骨折发生率约为15%;骨质疏松是老年人胸腰椎压缩性骨折的主要因素，防治任务艰巨。本文简单叙述了引起骨质疏松的因素，就目前骨质疏松的治疗作了介绍。对于膳食中钙摄入量不足，主要以补充钙为主;对于性激素水平降低引起的骨质疏松则以性激素补充为主。常用治疗骨质疏松的药物，主要着眼于钙的代谢，影响骨蛋白质等因子代谢的药物尚不多见，目前的按其对骨代谢生长的作用特点可分为三大类，即促进骨钙形成药、抑制骨钙吸收药、促进骨细胞形成药。中医对于骨质疏松多从肾虚角度入手，根据临床症状辨证分型论治。对骨质疏松治疗药物经济学也作了介绍，研究表明对大众进行普及预防健康知识，远比普查具有低的成本和高的社会效益。多项不计算隐性成本的研究表明，对于妇女激素替代治疗是目前最经济的治疗方法，具有较佳成本-效益，该治疗方法药物选择余地大，给药途径多。不适宜采用激素替代治疗的则考虑双膦酸盐和降钙素，每生命质量年的成本与预期骨折危险度紧密相关。当妇女骨脆性骨折危险度高时，采用阿仑膦酸钠治疗比其它防治措施更为可取。高血压患者的钙补充应在医生药师的指导下进行。羟乙磷酸钠与噻嗪类利尿剂合用可有效降低骨折发生率。由于对骨质疏松产生的原因尚不清楚，理想的药物仍未出现，目前研究药物中，多数是抑制骨的吸收，而对骨质形成作用差，单一药物无法取得理想疗效的。防治研究国内外多集中于女性，而对于男性则研究较少，而且缺乏对比研究，虽然阿仑膦酸钠试用于男性骨质疏松症，尚未获得批准。据报道他汀类药物、半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂、破骨细胞质子泵抑制剂、前列腺素抑制剂、甲状旁腺激素类、生长激素类、胰岛素样生长因子I(IGF-I)等有望获得突破。总体来说，药物对骨质疏松在预防和稳定上比恢复骨质量方面的作用要大，早期防治是首要的。

　　骨质疏松的特征是骨质进行性缺失，骨组织微结构破坏，骨强度降低、脆性增加，表现为脊柱压缩、萎陷，身材变矮、脊柱后凸，使骨折的可能性增加，生活自理能力下降，是严重影响老年人生活质量的慢性疾病，进程缓慢，难以觉察，被称为损害健康的无声贼(the silent thief)，据统计在北美，50岁以上的老年人中，妇女的患病率约为25%，而男性则为12.5%， 50岁以上妇女40%，男性13%至少发生过一次骨折，髋骨骨折的病例中有20%的死亡，而幸存者中近半数失去生活自理能力，每年死于骨质疏松骨折的妇女已经超过乳房癌和卵巢癌死亡人数的总和; 75岁以上男性骨折死亡率高于其它慢性疾病的死亡率。我国目前60岁以上老人有一亿两千万,占人口的6.6%。到2050年将成倍增加达两亿一千二百万,占总人口的13.2%。回顾性的研究表明骨生理老化所致的骨质疏松是老年人胸腰椎压缩性骨折的主要因素,中国城市50岁以上的老年妇女脊椎骨折发生率约为15%;上海市的调查表明老年妇女骨骼系统症状以腰痛最常见,其次为关节痛。50岁后一半妇女身高下降。骨折发生率50岁时为7.2%,55岁后则为16.72%。按桡骨骨密度值估算60-69岁和70-79岁骨质疏松发生率分别为31.0%和66.7%。按腰椎骨密度值估算60-69岁和70-79岁骨质疏松发生率分别为52.1%和66.7%。因此，骨质疏松的形势严峻，防治任务艰巨。

　　一、引起骨质疏松的因素

　　骨质疏松即骨吸收速率增加，超过骨的形成，或者虽骨吸收正常而骨形成减少，其病因尚未清楚，虽然大多数的病例可以用雌激素缺乏来解释，但没有一个原因被确认为必然因素，实际上，骨质疏松是生命进程中许多因素共同作用的结果。这些影响疾病进程的因素被称为“危险因子”：

　　* 骨质疏松家族史或多次骨折史

　　* 长期应用糖皮质激素(可的松或泼尼松等)

　　* 原发性甲状旁腺功能亢进

　　* 早年(45岁前)闭经(手术或生理性)

　　* 性激素水平降低(女性雌激素水平降低、男性雄激素水平降低)

　　其他影响因素有活动少、膳食中钙和维生素D、维生素K摄入不足、饮酒、吸烟、长期饮含咖啡因的饮料(咖啡、茶或可乐等)、胃切除术史、长期应用某些药物如含铝抗酸药、抗惊厥药、肝素和甲氨蝶呤等，身材瘦弱也是易患因素。这些危险因素中除遗传等生理因素外，生活习惯有着举足轻重的作用，上海地区的调查也表明膳食中荤菜及乳类摄入充分者其骨骼症状发生率低于膳食中以素菜为主者。虽然尚无足够的科学数据证实上述因素可以预兆骨质疏松，但是如果同时具备多种因素，患骨质疏松的概率增加，然而必须经过活体内的骨质量测定方能确诊骨质疏松症。对这些易患因素的认识将有助于我们防治骨质疏松。

　　临床上将骨质疏松分为原发性和继发性两大类，原发性骨质疏松如特发性、绝经后、老年性骨质疏松;继发性骨质疏松如内分泌异常等疾病、医源性药物治疗引起的、。

　　二、骨质疏松的治疗

　　引起骨质疏松的原因多种多样，因此其预防治疗方案也是不尽相同，对于膳食中钙摄入量不足，主要以补充钙为主，必要时辅以维生素D制剂;对于性激素水平降低引起的骨质疏松则以性激素补充为主，研究证明雌激素替代疗法可减少绝经后妇女骨折的发生率;近年以改善骨代谢，抑制骨吸收、促进骨形成为目标的药物研究取得了长足进步。

　　常用治疗骨质疏松的药物，主要着眼于钙的代谢，影响骨蛋白质等因子代谢的药物尚不多见，目前的按其对骨代谢生长的作用特点可分为三大类，即促进骨钙形成药、抑制骨钙吸收药、促进骨细胞形成药，应根据骨质疏松的原因和症状适当选用。

　　(一) 促进骨钙形成药物，主要有钙制剂及维生素D类药物。

　　钙是骨骼中的重要矿物质，是骨生长的先决条件。日常膳食中钙的摄入量不足者，应给予钙剂药物补充，通常每日钙量应在1g左右(雌激素治疗者，剂量可适当降低)，老年人合成维生素D的功能比年轻人弱，需同时给予小剂量的维生素D。常用钙剂口服的有碳酸钙、枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄酸钙以及活性钙等，制剂品种、规格很多，多数属于非处方药，应用历史悠久，是目前预防骨质疏松的最常用药物。由于其含钙量各有千秋，服用时应加以折算，为保证疗效，应保证老年人每日钙的摄入量有1g。

　　1、碳酸钙，每1g含元素钙400mg，在胃内经胃酸(主要是盐酸)作用转变为可溶性钙盐，才能吸收，如果胃酸不足，可导致钙吸收不理想，而老年人中多数胃酸分泌不足，因此，本品在老年人中的生物利用度尚有待进一步研究。

　　2、枸橼酸钙，每1g含元素钙212mg，在正常志愿者和无酸症者中，本品的吸收均优于碳酸钙，可适用于老年患者，研究还表明，适用本品后尿中草酸钙结晶和肾结石的形成减少[5]。

　　3、乳酸钙，每1g含元素钙130mg，水溶性较好，但钙含量较低，需要服用多片，不甚方便。

　　4、葡萄糖酸钙，每1g含元素钙90mg，水溶性较好，但钙含量低，服用量大。

　　5、活性钙，多数经高温处理，活性成分水溶液呈较强的碱性，对机体的影响有待进一步研究。

　　微量元素对骨的矿化和代谢具有一定的作用，已有许多种类含有氨基酸、维生素、微量元素的非处方药面市如钙尔奇-D、凯思立-D、金乳钙、施尔康、金维他、善存等，其钙含量各有差异，应有针对性地选用。

　　维生素D及其衍生物：主要有维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、双氢速甾醇，本类药物可促进钙的吸收，并可协同甲状旁腺激素、降钙素的作用，使旧骨释放磷酸钙，提高血钙、血磷浓度，促进骨钙化和骨细胞功能。由于维生素D在体内容易蓄积，容易发生维生素D中毒，表现为高钙血症、高尿钙，甚至脏器结石，因此服用此类药物应严格指征，需要定期测量尿钙。

　　至于注射用的氯化钙、葡萄酸钙注射液等主要用于低钙血症，基本不用作长期的钙补充药。长期大剂量应用任何钙剂都有可能引起高钙血症，尤其是同服维生素D制剂。本类药物多用作骨质疏松的预防，对于因雌激素不足引起的骨质疏松于事无补，不单独用作治疗，但是骨质疏松的基础治疗，故多与其它类药物联合应用以提高疗效。

　　(二) 抑制骨吸收的药物

　　本类药物抑制破骨细胞的活性，减少骨钙的流失，减少钙的排泄等，主要有雌激素、孕激素、雌激素受体调节剂、降钙素、双瞵酸盐和噻嗪类药物等。

　　雌激素和孕激素的替代疗法，用于绝经(生理或手术绝经)后妇女，防治骨质疏松已有多年历史，在骨质明显缺失前服用雌激素，效果最佳，据统计可平均使骨质缺失推迟9年。值得注意的是对于已发生脊柱压缩骨折的老年妇女，服用雌激素可使骨吸收减少，但长期应用又可造成继发性形成骨减低，因此，雌激素虽可减缓骨质疏松发展，但不能使骨密度恢复正常。而且对于65岁以上的妇女，其骨质缺失和更新速率减低，雌激素治疗成效不大。雌激素可以减缓骨质疏松进程，但不能使骨质恢复正常，况且某些雌激素的合适剂量以及疗程尚无定论，通常认为连续10年才能有效地降低骨折发生率，但长期服用激素一则患者依从性差，二则易出现阴道出血，乳房肿胀发硬及乳房癌、静脉血栓发生率高等不良反应，有乳腺癌家族史的患者则不推荐本类药物。

　　常用雌激素有雌二醇、雌二醇甲酯、炔雌醇等以及复方制剂如结合雌激素(妊马雌酮，Premarin)、共轭雌激素/甲羟孕酮(Prempro、Premphase)、乙炔诺酮/炔雌醇(FemHRT)等。目前应用较多的是结合雌激素，其一般最低有效剂量为每日0.625 mg，生理绝经者最好定期补充孕激素。

　　孕激素与雌激素类似，可以改善骨的代谢，与雌激素合用可以减少发生子宫内膜癌的危险。利维爱(替勃龙, Tibolone)具有雌激素和孕激素的作用，也有弱的雄激素作用，可促进合成代谢，据信每日2.5 mg对更年期后的骨质疏松有益。

　　对于男性若是睾酮水平不足引起骨质疏松则应补充雄激素或同化激素，甲睾酮、丙酸睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙等是常用的药物，也有复方制剂如去氢睾酮和维生素等组成的美雄酮等上市，但雄激素类药的适宜剂量有待进一步研究。

　　选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators)是一类jbyb具有芳环结构可以与雌激素受体结合的化合物，用于激素替代疗法，主要有三苯乙烯、苯骈二氢吡喃、苯骈噻吩类化合物，用于治疗骨质疏松的药物均具有与雌激素类似的作用，可抑制骨吸收，降低尿钙，改善体内钙平衡，试用于骨质疏松的已上市和正在研究的有屈落昔芬(Droloxifene)、米普昔芬(Miproxifene)、艾多昔芬(Idoxifene)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)等。随着临床规模的扩大和时间的延长，发现雷洛昔芬对防治骨质疏松效果并不明显。艾多昔芬、左美洛昔芬因可刺激子宫内膜基底细胞层增殖而先后中断对骨质疏松治疗的研究。大规模临床研究将有助于此类药物的开发研究。

　　降钙素(Calcitonin)是含有32个氨基酸的多肽，鲑降钙素与人降钙素有16个氨基酸不同，在骨转化率高的人和试验动物中具有抑制破骨细胞活性的作用，降低骨吸收，增加骨矿质含量(BMC)，还具有镇痛作用，可适用于不宜用激素替代治疗及骨更新率高的骨质疏松患者。常用人降钙素和鲑降钙素，常用剂量为0.5mg，但是人对鲑降钙素容易产生抗体，耐药而致疗效降低，重组鲑降钙素(Recombinant Saimon Calcitonin，Fortical)或许会有所突破。两者多数制剂均需注射给药，多有不便，主要用于不宜使用雌激素、骨质更新率高以及年龄较大者，鼻腔喷雾剂已经上市如密钙息(鲑降钙素)。

　　双瞵酸盐可以降低破骨细胞的作用，减少骨吸收面积，减轻骨痛，改善骨组织学症象。常用药物有依替膦酸钠(Etidronate Disodium)、阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium)、氯膦酸盐(Clodronate)以及新近上市和研制中的伊班膦酸盐(Ibandronate)、唑来膦酸盐(Zoledronate)、替鲁膦酸钠(Tiludronate Sodium)、帕米膦酸钠(Pamidronate Disodium)、利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)、奥帕膦酸钠(Olpadronate Sodium)，多数药物需要静脉注射给药，但氯膦酸盐、伊班膦酸盐、奥帕膦酸钠可以口服给药，此类药物常用剂量为2～20mg/kg，其中以利塞膦酸钠和奥帕膦酸钠作用最强，但是长期应用此类药物可以抑制骨矿化，如果发生骨折应立即停药。已有依替膦酸钠和碳酸钙的复方制剂Didronel面市，可能会减少双膦酸盐类的骨矿化抑制作用。

　　有研究表明，噻嗪类药物可使尿钙排出减少，服用噻嗪类利尿剂的高血压老年患者，其骨矿质含量比未服用噻嗪类药物的高血压患者或者血压正常人的高。回顾性研究表明，服用噻嗪类降压药6年以上的患者髋骨骨折的发生率降低一半。骨质疏松患者如果需要利尿剂以选用噻嗪类为宜。

　　(三) 促进骨细胞形成的药物

　　本类药物不仅抑制骨的吸收，更可刺激骨的形成，对骨钙代谢和骨蛋白质的代谢均有作用，主要有氟化物、硝酸镓、甲状旁腺激素、细胞调控因子。

　　氟化物可增加骨质量和骨密度，但剂量过大反而可使老人骨折发生率增高。氟化钠缓释片(Sodium Fluoride, Neostem)的间断治疗，可观察到椎骨骨密度增加、骨形态改善、椎骨骨折减少，但是对髋骨骨折没有影响。研究表明氟化物可使骨松质形成明显增多，但质地似乎更脆弱，骨密质的缺失使非椎骨骨折增多，这也印证了氟化物对髋骨骨折无防护作用的一项前瞻性研究。因此有专家认为，尽管氟化物可增加骨矿质含量，但对骨质疏松的安全性和有效性有待进一步研究，当然不排除在联合治疗和序贯疗法中的作用。肾功能不全者不宜应用氟化物，以免体内蓄积中毒。一氟磷酸谷酰胺与枸橼酸钙、葡萄糖酸钙组成的复方制剂特乐定(Tridin)，既含有氟可刺激成骨细胞的活性，有含有钙盐，促进骨矿化，但长期服用对骨折发生率的影响，尚未见对比研究资料。

　　硝酸镓(Gallium Nitrate)动物研究表明本品可以进入骨代谢活跃区，抑制骨吸收，促进骨形成，使骨矿质含量增加，增加骨钙和灰质，促使羟脯氨酸进入新骨胶原中，对骨的蛋白形成有促进作用。试用于骨质疏松的防治，本品对肾脏有毒性，应低浓度静脉滴注，肾功能障碍、48h内使用过氨基糖苷类药物者不宜应用。

　　锶盐也具有促进骨代谢，促进骨形成的功能，试用于骨质疏松，目前临床资料尚不多。

　　甲状旁腺激素(Parathyroid Hormone)为84个氨基酸的多肽，对骨细胞的代谢发挥了重要作用，可以促进骨形成，减少骨吸收，增加骨强度。已有重组甲状旁腺激素上市。

　　胰岛素样因子

　　细胞调控因子(金葡液)(Fracture Healing Stimulin)可刺激骨细胞生长，促进骨的形成，尚无但大规模的临床对比研究，而且需要注射给药，有待进一步研究。

　　(四) 中药

　　中医认为“肾主骨”，对于骨质疏松多从肾虚角度入手，补肾壮骨、益精填髓兼以活血化瘀、益气养血，并根据脾虚及肝郁等临床症状进行辨证分型论治。在植物药中淫羊藿等滋养肾虚药物，在老年性骨质疏松症的临床防治中疗效已得到肯定，在动物实验研究中也证实，淫羊藿等对破骨细胞有直接抑制作用，同时又促进成骨细胞的生长，使钙化骨形成增加。相对于化学药物，中医中药的研究规模和深度，都有待于进一步拓展。

　　三、骨质疏松治疗药物经济学

　　许多研究表明对大众进行普及预防健康知识，远比普查具有低的成本和高的社会效益。对于预防和治疗，每日膳食中摄取足够的钙(1～1.5g/d)、维生素D (400～800 Ug/d)，可有效地降低骨折的发生率，对于防治骨质疏松显然是最经济有效的方法;多项不计算隐性成本的研究表明，对于妇女激素替代治疗是目前最经济的治疗方法，具有较佳成本-效益(Cost-effective)，该治疗方法药物选择余地大，给药途径多，注射、口服、外用包括贴膜等，但是最佳治疗剂量、开始时间、持续时间尚存争议，而且可增加子宫内膜癌、乳腺癌的发生率。不适宜采用激素替代治疗的则考虑双膦酸盐和降钙素，比较而言，降钙素价格昂贵。

　　另有一项在65岁以上妇女人群中的成本效用(Cost-Utility)研究表明，每生命质量年(Quality Adjusted Life Year)的成本与预期骨折危险度紧密相关。当妇女骨脆性骨折危险度高时，采用阿仑膦酸钠治疗比其它防治措施更为可取。

　　由于忽略隐性成本，现有成本效益分析模型受药物疗效影响较大，因而骨折危险度大、普查骨密度低其成本效果指数高，而且受易患者依从性的影响，应采用更加切合实际情况的方法和模型，以合理比较各种方案，合理分配医疗资源。

　　四、药物相互作用

　　长期服用钙制剂，尤其是同服维生素D制剂，可增加血钙浓度，可增加洋地黄苷的作用，诱发心律失常;如果与噻嗪类利尿剂及雌激素合用，可增加钙的吸收，容易导致高钙血症。日常膳食中钙摄入对血压的影响是颇受重视的课题，虽然其研究结果尚存争议，但高血压患者的钙补充还是应在医生药师的指导下进行。降钙素与维生素D同用，可减弱降钙素对高钙血症的作用;维生素D制剂与含磷药物合用容易引起高血症;有研究表明，羟乙磷酸钠与噻嗪类利尿剂合用可有效降低骨折发生率;雌激素、钙和氟化物合用预防绝经后妇女骨折效果显著，但也有不同意见者。雌激素与甲状旁腺激素合用，疗效明显增加。

　　五、骨质疏松的治疗展望

　　由于对骨质疏松产生的原因尚不清楚，理想的药物仍未出现，目前研究药物中，多数是抑制骨的吸收，而对骨质形成作用差，因此，对骨质疏松在预防和稳定上比恢复骨质量方面的作用要大，单一药物无法取得理想疗效的。一旦患有骨质疏松，目前的药物都无法完全避免脊椎骨和外周骨骨折的发生。为评估骨质疏松的治疗，正试验一项名为ADFR的序贯疗法(Activate-Depress-Free-Repeat)，先以磷酸盐刺激骨吸收，继以双瞵酸盐抑制骨的吸收，停药以期骨质形成，一定时间后再重复。这一疗法对骨的再塑有积极作用，一项未作对比的研究表明经过几个疗程可使骨密度增加，脊椎骨折的发生减少。

　　对骨质疏松的防治研究，目前国内外多集中于女性，而对于男性则研究较少，而且缺乏对比研究，虽然阿仑膦酸钠试用于男性骨质疏松症，在受试者中观察到骨密度增加，但该适应证尚未获得批准。虽然男性骨质疏松的进程较慢，发生率较低，男女发生率比约为1:2，但对于我们这样的人口大国，其数目也是相当惊人的，防治任务艰巨。

　　对骨质疏松病因的研究正在不断深入，如果对引起骨质疏松基因研究取得突破，对骨质疏松的预测、预防和治疗可望增添有力工具。据报道他汀类药物对骨质疏松患者有益，这是否预示新一类结构的抗骨质疏松药物的出现尚有待进一步研究。近年的研究发现，半胱氨酸组织蛋白酶可促进骨纤维胶质的分解代谢，对骨的吸收有重要调节作用，研究中的蛋白酶抑制剂在体外及体内显示出良好的作用，可有效控制骨纤维的分解代谢，抑制骨吸收，已经进入初期临床试验;目前可望有所突破的药物主要有破骨细胞质子泵抑制剂、前列腺素抑制剂以抑制破骨细胞的活性，甲状旁腺激素类、生长激素类、胰岛素样生长因子I(IGF-I)等蛋白质类药物以刺激成骨细胞活性，促进骨的形成。中药在这方面的研究则显薄弱。目前尚无药物能使有症状骨质疏松者流失的骨质得以恢复，现有药物大多对骨吸收有抑制作用，而对骨质形成作用较弱，能促使骨质形成的氟化物等也未见能防治骨折的发生，因此，目前药物在预防和稳定上的作用，比骨质恢复上的作用要大，而且，骨质疏松不仅仅局限于老年患者，年轻人也可受累，因此，早期发现，早期防治是首要的。

（实习编辑：曾文璧）

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