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银屑病关节炎——基因、环境和免疫协同下的产物

2019-10-28 00:00:03医学界
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核心提示:对PsA机制的深入了解,促进了该病有效靶向疗法的快速发展。

  编者按

  银屑病(PsO)是遗传和环境因素共同作用下免疫介导的复杂性皮肤病,常有多种共患疾病同时存在。作为PsO最常见的共患疾病之一,银屑病关节炎(PsA)可发生于超过30% PsO患者的病程中,且临床表现多样,常导致诊断和治疗延误。近年来,对PsA机制的深入了解促进了该病有效靶向疗法的快速发展。

  

  PsA发病的遗传学机制

  PsA是一种高度遗传的多基因疾病。疾病的再现风险比(定义为一级亲属的患病风险与普通人群的患病风险之比)高于27,明显高于PsO或类风湿关节炎的风险比。

  与类风湿关节炎相反,PsO和PsA与主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类抗原相关,与MHC-Ⅱ类分子无关。经观察,HLA-B*08、B*27、B*38和B*39这些等位基因特殊亚型的表达频率决定了包括对称或非对称中轴型关节炎、附着点炎、指趾炎和滑膜炎在内的疾病表型。

  此外,全基因组关联研究(GWAS)表明,编码白细胞介素23受体(IL-23R)基因的某些多态性,连同核因子κB(NF-κB)表达和信号转导的变异基因TNIP1和TNFAIP3、以及肿瘤坏死因子(TNF)的表达一起参与了PsA的发病。GWAS 确定了PsO及PsA患者的其他危险等位基因,包括IL-12A、IL-12B、IL-23R以及调节NF-κB的基因。

  PsA发病的免疫学机制

  T细胞已被证明在PsO及PsA的发生发展中发挥重要作用。与人类白细胞抗原(HLA)-Ⅰ类等位基因的相关性、CD8+T细胞寡克隆性增生、以及PsA与人免疫缺陷病毒的相关性,均支持CD8+T细胞在PsA发病机制中的中心作用。

  PsA关节液中有许多IL-17+CD8+T细胞(Tc17细胞),但类风湿关节炎的关节液中几乎没有Tc17细胞。除此之外,与类风湿关节炎的关节滑液相比,PsA的滑液中还聚集了大量其他IL-17相关细胞,包括CD4+T辅助细胞(Th17),3型固有免疫细胞(分泌IL-17A和IL-22)及CD4+CD8+淋巴细胞。

  近年来的研究强调IL-23/IL-17轴及TNF通路在PsO、PsA和中轴脊柱关节病发病中的重要性。在PsO发病中,浆细胞样树突状细胞分泌干扰素-α,激活皮肤树突状细胞,进而触发引流淋巴结1型辅助T细胞(Th1)及Th17的分化。Th1和Th17细胞返回到真皮组织中,协同参与复杂的免疫炎症反应。

  在类似的疾病模型中,附着点被认为是肌肉骨骼病变的初始部位。为了证明这一论点,给小鼠模型注射IL-23,观察模型的附着点炎、滑膜炎及骨重建,可以看到模型出现了以附着点炎为中心、同时存在骨侵蚀和新骨形成的类似脊柱关节病的炎性关节炎。

  这些炎症与聚集在附着点处的一类能产生IL-17的固有免疫细胞有关。进一步研究证实TNF和IL-17可介导炎症和骨侵蚀。

  相比较类风湿关节炎的滑膜组织,PsA的滑膜组织与脊柱关节病的滑膜组织更相似,具有更多血管分布及中性粒细胞浸润,同时缺乏抗瓜氨酸肽类抗体。TNF的表达量显著增加是PsA滑膜组织病变的特征之一。

  多项研究显示,PsA关节滑液和滑膜中TNF水平升高,且PsA患者关节液中TNF受体的表达水平也是升高的,且其表达水平与疾病严重程度相关。

  此外,PsA的滑膜中还聚集了大量能产生IL-17的Th17细胞和其他固有免疫细胞,且滑膜大量表达有功能活性的受体IL-17RA,IL-17RA是IL-17受体中迄今认识最多的受体亚型,IL-17受体的缺乏可减少病变滑膜表达IL-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13。IL-17可增加PsA患者的滑膜成纤维细胞表达IL-6、IL-8和MMP-3。

  PsA的骨损伤机制

  PsA的骨累及在不同患者间及同一患者个体中都存在异质性。中轴骨累及与强直性脊柱炎相似,而外周关节结构损坏与类风湿关节炎类似。包括关节强直和韧带骨赘等病理性新骨形成过程最常发生在附着点周边的软组织炎症处。

  在PsA滑膜衬里层,发现NF-κB受体活化分子(RANK)的配体(RANKL)表达显著上调,而其抑制分子及骨保护素的表达却显著降低。RANKL与体循环中CD14+单核细胞来源的破骨细胞前体细胞表达的受体RANK结合,触发破骨细胞前体细胞增殖并分化为吸收骨质的多核体破骨细胞。

  还有一项研究显示,PsA患者外周循环中CD14+单核细胞来源的破骨细胞前体细胞水平显著高于正常人,且TNF抑制剂治疗可显著减少循环中的前体细胞,从而支持TNF对前体细胞的形成发挥中心效应的假设。

  尽管IL-17A、骨形成蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF)-β、前列腺素E2以及Wnt信号通路中的分子等在PsA中的角色尚不清楚,但目前认为这些分子与病理性新骨形成有关。

  PsA发病的其他内环境因素

  PsA发病的内在危险因素包括肥胖,重型银屑病,头皮、生殖器及反向(皱褶部位)银屑病,银屑病甲损害,创伤或创伤部位的深度病变(Koebner现象)。

  已知微生物感染是脊柱关节病的触发因素之一,而且在PsA患者中发现亚临床肠道炎症及微生物失调(微生物多样性下降)的发生率升高,都证明在PsA发病中存在潜在的肠关节轴。

  小结

  PsA是一种兼具自身免疫性疾病和自身炎症性疾病特点的系统性疾病,一般认为其发病是由遗传、环境和免疫相关因素三者共同作用的结果。

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